摘要：体外实验发现槐定碱能浓度相关地抑制大肠癌LSt细胞、SW细胞、SW细胞、HCT-细胞，胃癌BGC细胞、MGC-细胞、SGC细胞、MKN45细胞、MKN28细胞，胰腺癌capan-1细胞，肝癌97H细胞、Bel细胞、HepG2细胞，食管癌EC细胞，食管胃交界腺癌OE-19细胞、SK-GT2细胞，白血病K细胞、HL60细胞，淋巴瘤U细胞，骨髓瘤NS-1细胞，乳腺癌MCF-7细胞，卵巢癌PM-2细胞、SKVO3细胞，宫颈癌HeLa细胞，肺癌A细胞、NCI细胞，DMS细胞，黑素瘤A细胞，舌鳞癌TCA细胞，神经胶质瘤U87细胞、U87MG细胞，前列腺癌PC3细胞增殖。整体实验发现槐定碱抑制SW细胞、HCT-细胞，白血病L细胞，肺癌Lewis细胞，肉瘤S细胞、S37细胞、W细胞、EAC细胞移植瘤在小鼠或大鼠体内生长。临床上槐定碱已被试用于治疗恶性滋养细胞肿瘤、消化道肿瘤、恶性淋巴瘤，有开发成抗肿瘤新药的潜力。

槐定碱（sophoridine）系5β-苦参碱，是苦参碱（α-苦参碱）的差向异构体，存在于豆科槐属植物中，主要提取自苦豆子SophoraalopecuroidesL.，而苦豆子是中国西北地区资源丰富的沙生植物。苦参碱具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒、抗炎、免疫调节、抗肿瘤，保护心、肝、肾、肺、脑、血管作用，对心脏有正性肌力、负性频率、抗心律失常作用，还有升高白细胞，平喘，抗溃疡，抗纤维化以及镇静、催眠、镇痛等中枢神经药理作用［1］。盐酸槐定碱注射液是以抗癌药的身份注册上市的，年、年和年分别完成I、II、III期临床试验。临床证明槐定碱对多种恶性肿瘤尤其是消化道恶性肿瘤（胃癌、结肠癌、食道癌）有很好的疗效，且不良反应发生率低。可是槐定碱抗肿瘤的研究报道较苦参碱少，本文综述槐定碱的抗肿瘤药理作用研究进展，并与苦参碱的相关研究进行比较，以期为加强槐定碱后续研究指明侧重的肿瘤系，以便将其开发为在临床上具有治疗特色的苦参碱类抗肿瘤新药。

1　抗消化系统肿瘤

1.1　抗大肠癌

梁磊等［2-3］报道槐定碱和苦参碱可浓度和时间相关地抑制人结肠腺癌SW细胞增殖并诱导凋亡。槐定碱浓度在1g/L时作用12、24、48h对SW细胞的凋亡率分别为14.7%、37.1%、56.0%（对照组为5.0%），而苦参碱1.25g/L作用12、24、48h对SW细胞的凋亡率分别为12.8%、33.5%、46.2%（对照组为5.6%），由此可见槐定碱作用强于苦参碱；槐定碱作用48h的增殖半数抑制浓度（IC50）为2.8mmol/L，使SW细胞形态发生细胞固缩、变圆、核染色质聚集或碎裂、胞质空泡化以及梯形条带等改变，使细胞周期滞留在G0/G1期和S期、G2/M期细胞数减少。

梁磊［4］还报道槐定碱浓度和时间相关地抑制人结肠癌SW细胞增殖并诱导凋亡，作用48h的IC50为0.g/L，使SW细胞变小变圆、皱缩、细胞膜出泡、核变形成印戒状、核碎裂、胞质浓缩、DNA降解出现梯形条带；0.4g/L作用48、72h的细胞凋亡率分别为28.8%、44.5%；0.8g/L作用48、72h的凋亡率分别为38.7%、67.5%，使细胞周期滞留在G0/G1期、S期和G2/M期细胞数减少、在G1峰前出现亚二倍体凋亡峰，并认为槐定碱是通过促进核因子-κB抑制蛋白激酶β（IKKβ）磷酸化，使p53-p65-IκB解离，激活核因子-κB（NF-κB）并下调Bcl-2表达，激活半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7，诱导凋亡。

梁磊［4］又给皮下接种带增强绿色荧光蛋白的SW（SW-EGFP）成瘤的裸鼠连续4周ip槐定碱15、25mg/kg，对移植瘤生长的抑制率分别为35.9%、62.4%，瘤体积分别为0.、0.cm3，明显低于对照组的1.cm3；瘤质量分别为0.、0.g，明显低于对照组的1.g。病理切片可见槐定碱组肿瘤细胞正常结构消失，可见细胞松散、胞浆空泡、胞核变形、出现片状坏死区域、凋亡细胞增多。而王启瑞等［5］也给接种SW移植瘤裸鼠连续4周ip槐定碱16.9mg/kg，也能抑制SW细胞实体瘤在裸鼠体内生长，抑瘤率为34.07%，并能抑制瘤组织中p53和血管内皮生长因子的表达。

邓皖利等［6］报道给皮下接种人结肠癌HCT-细胞移植瘤裸鼠ip槐定碱7.5、15、30mg/kg，连续治疗12d，结果肿瘤质量生长抑制率分别为18.40%、26.40%、36.00%；肿瘤体积生长抑制率分别为23.36%、27.10%、54.20%，也剂量相关地促进瘤体内的细胞凋亡，凋亡率分别为19.42%、21.82%、24.24%（对照组为1.84%），使癌细胞周期中的S期细胞比例减少、受体酪氨酸激酶（EphA1）表达下调。李晶洁［7］报道每胚滴加30、60、μg槐定碱均能抑制鸡胚尿囊膜HCT-细胞移植瘤血管生成，降低微血管密度和血管内皮生长因子表达。王杰锋等［8］报道槐定碱抑制HCT-细胞和转染ZIC1基因的HCT-细胞增殖的IC50分别为7.25、5.83mmol/L，而苦参碱分别为2.61、1.80mmol/L，提示ZIC1基因过表达能增强槐定碱和苦参碱抗HCT-细胞作用。

王蕊等［9］报道槐定碱0～μmol/L浓度相关地抑制人结肠癌的增殖和形成集落能力，并诱导凋亡，使细胞周期滞留在G2/M期，上调细胞自噬相关蛋白轻链蛋白-3（LC3）表达，促进癌细胞自噬。由于丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶-2（MAPKAPK2）过表达可对抗槐定碱的上述作用，而用siRNA敲除MAPKAPK2表达能增强槐定碱的上述抗癌作用，提示槐定碱的抗癌作用与MAPKAPK2表达有关。张丽等［10］报道槐定碱抑制结肠癌LSt细胞增殖的IC50为3.5mmol/L。

1.2　抗胃癌

张丽等［10］报道槐定碱抑制胃癌BGC细胞增殖的IC50为2mmol/L。周炳刚等［11］报道槐定碱作用72h抑制人胃癌MGC-细胞增殖的IC50为1.27g/L，并诱导凋亡，1.6g/L槐定碱作用24、48h的细胞凋亡率分别为32.4%、38.8%，使细胞周期滞留在G0/G1期和S期、G2/M期细胞数减少，在G1峰前出现亚二倍体峰，电镜下可见胞体缩小、胞核固缩、染色质凝聚成新月状、附在核膜周边、胞浆内质网扩张形成空泡、膜表面微绒毛消失。

韩靓等［12］报道槐定碱0.8、1.2、1.6、2、2.4、2.8g/L浓度相关地抑制人胃癌SGC细胞增殖，作用48h的IC50为2.2g/L。邓皖利等［13］报道顺铂作用48h抑制SGC细胞和多药耐药SGC/DDP细胞增殖的IC50分别为2.81、10.24mg/L，而同时加入无细胞毒浓度0.6g/L槐定碱可使顺铂对SGC/DDP细胞增殖的IC50降为6.45mg/L、凋亡率提高1倍并明显下调耐药细胞内的B7-H1的蛋白表达，因此槐定碱能逆转SGC细胞的多药耐药性。

邓皖利等［13-14］报道槐定碱0.、0.、1.25、2.5、5g/L均能浓度相关地抑制低分化（MKN45）、中分化（SGC）、高分化（MKN28）人胃腺癌细胞增殖，其中中分化的SGC细胞对槐定碱最敏感，作用48h对SGC细胞增殖的IC50为1.5g/L、对MKN28细胞增殖的IC50为1.75g/L、对MKN45细胞增殖的IC50为2g/L。陈旭东等［15］报道槐定碱1、1.5、2、2.5、3、3.5g/L浓度相关地抑制MKN45细胞增殖，其中2、3.5g/L槐定碱作用48h使MKN45细胞凋亡率分别达到32.5%、40.2%，并显著下调癌细胞内的高迁移率组盒蛋白-3（HMGB3）表达。

1.3　抗胰腺癌和肝癌及其他

任丽平等［16-19］报道槐定碱浓度和时间相关的抑制人胰腺癌capan-1细胞增殖并诱导凋亡，作用24、48、72h的增殖抑制的IC50分别为5.93、3.82、2.83g/L，可是再次实验测得作用24、48h的IC50分别为2.、1.g/L，槐定碱0.、2.5、5g/L作用24h的capan-1细胞凋亡率分别为15.01%、27.31%、31.22%（对照组为4.92%）；1、1.5、2g/L作用48h的凋亡率分别为10.7%、15.9%、22.5%（对照组为1.9%）；使细胞周期滞留在S期和G2期、G0/G1期细胞数减少、细胞核致密浓集、部分颜色发白或细胞核碎裂、产生较多凋亡小体，并能浓度相关地下调bcl-2蛋白表达以及炎性因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6表达，上调bax和半胱天冬酶-3前体的蛋白表达以及半胱天冬酶-3的活性，并认为槐定碱是通过下调NF-κB抑制蛋白α（IκB-α）的蛋白表达，下调NF-κBp65蛋白表达及其上下游炎性因子表达，诱导capan-1细胞凋亡。槐定碱还能浓度相关地下调基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9的表达，因此槐定碱可能还有拮抗癌细胞侵袭的作用。

张丽等［10］报道槐定碱抑制肝癌97H细胞增殖的IC50为3mmol/L。刘喻［20］报道槐定碱和苦参碱在2.4g/L浓度时作用48h对肝癌Bel细胞增殖的抑制率分别为10.0%和7.5%。马岚［21］报道槐定碱0.2、0.4、0.8、1.6、3.2g/L浓度和时间相关地抑制肝癌HepG2细胞增殖并诱导凋亡，槐定碱0.8、1.6g/L作用24h使HepG2细胞的凋亡率分别达到17.4%、26.1%；使细胞周期滞留在G0/G1期，细胞染色质浓缩，聚集于核边缘成块状、环状或新月状，细胞体积缩小，核固缩深染，细胞膜出泡，凋亡小体形成等典型凋亡细胞形态学改变；槐定碱0.8、1.6g/L作用48h使HepG2细胞的半胱天冬酶-3表达率由对照组的2.39%分别上升到19.1%、45.6%，bcl-2表达率由60.5%分别降至36.0%、22.7%，生存素表达率由51.6%分别降至35.1%、21.2%。

许亦明［22］报道槐定碱抑制肝癌HepG2细胞增殖的IC50为（4.±0.）mmol/L。给皮下接种HepG2细胞成功的移植瘤模型小鼠ip槐定碱40mg/kg，每周2次，持续给药25d，结果不抑制HepG2细胞在小鼠体内生长。林泽［23］报道槐定碱和苦参碱作用48h抑制HepG2细胞增殖的IC50分别为12.86、12.18mmol/L，抑制食管癌EC细胞增殖的IC50分别为6.21、9.80mmol/L。

陈晓杰等［24］报道槐定碱浓度和时间相关地抑制食管胃交界腺癌OE-19和SK-GT2细胞增殖并诱导其凋亡：作用24、48、72h对OE-19细胞的IC50分别为1.42、1.31、0.65g/L，对SK-GT2细胞的IC50分别为1.61、1.52、1.14g/L。槐定碱使这2种癌细胞周期滞留在G0/G1期并诱导癌细胞内活性氧生成和谷胱甘肽含量降低，认为槐定碱是通过抑制叉头盒蛋白M1（FoxM1）启动子转录活性，下调FoxM1的基因和蛋白表达诱导食管胃交界腺癌细胞凋亡。

张亮等［25］报道29例胃肠道肿瘤肝转移患者进行槐定碱mg/m2、5-氟尿嘧啶mg/m2、甲酰四氢叶酸钙mg/m2、草酸铂mg/m2与超液化碘油制成的乳化液进行肿瘤供血动脉栓塞治疗，结果总有效率82.7%，其中结直肠癌肝转移有效率为75%（12/16）、十二指肠癌肝转移有效率为80%（4/5），胃癌肝转移有效率为%（8/8）。李雪梅等［26］报道单用槐定碱治疗26例消化道肿瘤，5例有效（19.23%）；晚期肝癌34例未见客观疗效，部分病例可见症状改善、疼痛减轻。

2　抗造血系统肿瘤

王秀坤等［27］报道苦参碱类生物碱浓度在1、10、mg/L均能抑制人急性早幼粒细胞白血病HL-60细胞和人红白血病K细胞增殖，但仅苦参碱在mg/L时对HL-60细胞增殖的抑制率大于50%以上，槐果碱和槐定碱在mg/L时增殖抑制率在40%以上，而氧化苦参碱、氧化槐果碱和槐胺碱抑制HL-60细胞增殖均在40%以下。槐果碱和氧化槐果碱在1～mg/L时都不抑制K细胞增殖，但槐定碱、苦参碱和槐胺碱浓度在mg/L时能抑制K细胞增殖，抑制率均在40%以下。

林泽［23］报道槐果碱和槐定碱对K细胞48h增殖的IC50分别为2.79、4.95mmol/L。路莎莎［28］报道槐果碱和槐定碱对K细胞24h增殖的IC50均大于3.2mmol/L。林泽［23］报道苦参碱作用HL-60细胞48h的IC50为1.21mmol/L，并使HL-60细胞发生自噬；槐果碱和槐定碱对HL-60细胞的IC50分别为1.59、1.64mmol/L。

李雪梅等［29］报道给接种小鼠淋巴细胞性白血病L细胞小鼠连续10d，ig槐定碱20mg/kg，生命延长率为18%。林泽［23］报道苦参碱、槐定碱、槐果碱作用人淋巴瘤U细胞48h时的IC50分别为2.02、1.34、2.06mmol/L。但氧化苦参碱对U细胞增殖无抑制作用。李雪梅等报道［26］单用槐定碱治疗37例恶性淋巴瘤，6例有效（16.21%）。

刘喻［20］报道苦参碱、氧化苦参碱和槐定碱在2.4g/L浓度时对骨髓瘤NS-1细胞生长的抑制率分别为83.8%、58.6%、84.9%，如果将这3种生物碱以1∶1∶1混合，在混合物总浓度为2.4g/L时，生长抑制率提高至94.1%，产生协同作用，使NS-1细胞失去原有的特定形态，细胞体变小，连接消失，与周围的细胞脱离，细胞骨架解体，核固缩，染色体边集呈新月体形，核碎裂，胞质浓缩，细胞器密度增高，出现浓染颗粒，细胞膜出泡、芽生形成膜包裹的凋亡小体。

3　抗肉瘤

李雪梅等［29］报道给荷S实体瘤小鼠ip槐定碱10、20mg/kg连续11d，对瘤质量增长的抑制率分别为30%和41%；对腹水型S小鼠生命延长率分别为6%和38%；电镜可见S肉瘤细胞表面微绒毛脱落、线粒体肿大、变性；还能降低正常小鼠脾组织和S肉瘤组织的核酸DNA和RNA含量，不影响荷瘤小鼠T淋巴细胞的免疫功能。

李雪梅等［29］报道给荷艾氏腹水型肉瘤小鼠ip槐定碱10mg/kg连续5d，或ig槐定碱20mg/kg连续8d，可使荷瘤小鼠的生命延长率分别为50%、31%（P＜0.05）；ip槐定碱10mg/kg或槐果碱60mg/kg，连续8d，可使腹水中艾氏肉瘤细胞浓度和总数明显降低，核有丝分裂下降，倍增时间由对照组的36h分别延长至53、59h。

严继贵等［30］报道给骨髓腔注射W肉瘤细胞所致的骨癌模型大鼠ip槐定碱25mg/kg连续10d，可显著改善肉瘤引起的骨髓损伤和疼痛，降低骨损伤放射学评分，组织病理学可见骨髓腔内肉瘤细胞数量减少，且多数已退变坏死、边缘部分的肉瘤细胞大多欠活跃、骨松质及骨皮质损伤情况明显减轻，肉瘤组织环氧化酶-2、血管内皮生长因子表达下调。

4　抗妇科肿瘤

刘喻［20］报道槐定碱和苦参碱2.4g/L作用48h对乳腺癌MCF-7细胞增殖的抑制率分别为35.7%、30.8%。徐颖颖等［31］报道槐定碱及槐定碱阳离子脂质体作用48h对抑制MCF-7细胞增殖的IC50分别为2.24、0.39mmol/L。万喜［32］报道槐定碱和苦参碱浓度和时间相关地抑制人乳腺癌MDA-MB-细胞增殖，IC50分别为（2.58±0.34）、（2.34±0.28）g/L。

王静妮［33］报道槐定碱和苦参碱作用48h抑制卵巢癌SKOV3细胞和淋巴结定向转移的卵巢癌PM-2细胞增殖的IC50：槐定碱分别为0.、0.g/L，苦参碱分别为2.、0.g/L；两药使这2种癌细胞皱缩、核固缩、胞浆有大量空泡；也能抑制癌细胞表达血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-2；在1g/L时对SKOV3、PM-2细胞的迁移运动的抑制率：槐定碱分别为10.1%、6.9%，而苦参碱分别为14.2%、-5.7%。

寇小平等［34］报道60例上皮性卵巢癌患者都给于静滴顺铂进行治疗，其中30例再连续28d静滴槐定碱5mg/kg，2组均治疗3个疗程，结果加用槐定碱组的总有效率为76.67%，单用顺铂组为60.00%；加用槐定碱组患者卵巢癌组织中抑癌基因PTEN和脆性组氨酸三联（FHIT）表达的上调以及凋亡抑制基因生存素表达的下调均明显超过单用顺铂组，提示槐定碱联合顺铂可以有效降低卵巢癌的恶性程度，减慢肿瘤细胞的增殖发展，延缓病情进展。

李雪梅等［29］报道给接种宫颈癌U14细胞小鼠ip槐定碱10、20mg/kg连续10d，或ig槐定碱20mg/kg，瘤质量生长抑制率分别为40%、53%、60%，ig给药优于ip。

饶毅等［35］采用毛细管电泳检测细胞凋亡的方法发现槐定碱质量浓度≥mg/L能诱导人宫颈癌HeLa细胞凋亡，且随着作用时间延长细胞凋亡比例升高，而苦参碱质量浓度达到mg/L时也不能引起HeLa细胞凋亡。马小萍［36］报道槐定碱浓度和时间相关地抑制HeLa细胞增殖，作用24、48、72h的IC50分别为5.5、4.2、2.1g/L；不同浓度的槐定碱与顺铂联用作用于HeLa细胞24h，0.5g/L槐定碱拮抗顺铂（10mg/L）抑制癌细胞增殖的作用，1、1.5、2g/L槐定碱则协同增强顺铂抑制癌细胞增殖；作用于HeLa细胞48、72h，上述4个浓度槐定碱均协同增强顺铂抑制增殖的作用。与对照组相比较，4个浓度的槐定碱与10mg/L顺铂联用作用24h均能浓度相关地明显诱导HeLa细胞凋亡，浓度相关地使癌细胞周期滞留在S期、G0/G1期细胞数减少，浓度相关地下调Bcl-2和上调p53、Bax、半胱天冬酶-3的蛋白表达。与抑制增殖作用相同，0.5g/L槐定碱拮抗顺铂上述作用，其他3个浓度均协同增强顺铂的上述作用。

李雪梅等［29］报道99例恶性滋养细胞肿瘤患者单用槐定碱治疗，有效率为70.7%，其中初治患者有效率为74.6%（56/75）、晚期高危耐药复治患者有效率为58.33%（14/24）；Ⅲ期肺转移患者有效率为65.38%；治疗3～6个疗程患者有效率为93.33%（28/30）。槐定碱与甲氨蝶呤及四氢叶酸联合治疗60例恶性滋养细胞肿瘤患者，有效率为75%，其中初治患者有效率为93.1%（27/29）、晚期高危耐药复治患者有效率为58%（18/31）、肺转移、阴道转移患者有效率为69.6%（16/23）。5例乳腺癌患者单用槐定碱治疗后1例有效。

5　抗神经胶质瘤

王文鑫等［37］报道槐定碱0.1～10g/L浓度相关地抑制人神经胶质瘤U87MG细胞增殖并诱导凋亡，使瘤细胞周期滞留在G2/M期，使细胞内活性氧水平升高、谷胱甘肽水平下降；上调半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8、p53、c-Jun氨基末端激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶的基因表达，下调p27、细胞周期蛋白依赖激酶-2、生存素、抗凋亡因子（livin）、Bcl-2、E2启动子结合细胞因子-1的基因表达以及抑制泛素-蛋白酶体活性和FoxM1、NF-κB、激活子蛋白-1的转录活性，提示槐定碱可能是通过提高细胞内活性氧水平，激活线粒体凋亡信号通路来发挥抗肿瘤活性。

赵树鹏等［38］报道槐定碱5、10、25、50、μmol/L浓度相关地抑制神经胶质瘤U87细胞增殖并诱导凋亡和坏死，作用48h对U87细胞增殖的抑制率分别为11.23%、22.48%、43.21%、57.31%、77.98%，并使U87细胞的侵袭能力分别降至原来的87.43%、65.12%、50.63%、35.32%、23.46%。但上述浓度的槐定碱对正常的人脑星形胶质细胞HEB生长无抑制作用。槐定碱对U87细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶、氨肽酶-N、基质金属蛋白酶-2活性的IC50分别为22.43、31.25、6.32、8.23μmol/L，并能下调NF-κB表达和激活半胱天冬酶-3活性。纪远中等［39］报道槐定碱选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ活性，不抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，许亦明等［22］报道槐定碱是通过与DNA拓扑异构酶Ⅰ的氨基酸残基发生氢键或疏水性结合抑制酶活性，产生抗肿瘤作用，提示槐定碱通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ活性，抑制DNA裂解反应发挥抗肿瘤作用。

6　抗肺癌和其他癌细胞

林泽［23］报道槐定碱和苦参碱作用48h抑制非小细胞肺癌A细胞增殖的IC50分别为10.31、7.14mmol/L。徐颖颖等［31］报道槐定碱和槐定碱阳离子脂质体作用48h对肺癌A细胞增殖的IC50分别为2.13、1.90mmol/L。李明潺等［40］报道槐定碱作用72h抑制A细胞增殖的IC50为37.2mg/L，并诱导凋亡，使A细胞周期滞留在G2/M期，降低细胞体外侵袭和黏附能力，上调癌细胞内活性氧水平、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8表达，下调生存素、Bcl-2、细胞周期蛋白依赖激酶-2、黏附分子CD44、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9表达，下调蛋白激酶B磷酸化水平、NF-κB转录活性和细胞内泛素化蛋白酶体活性。由于抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可对抗槐定碱抑制A细胞生长，推测槐定碱是通过上调癌细胞内活性氧水平的机制诱导癌细胞凋亡。

曹原［41］报道槐定碱20mg/L、顺铂6μmol/L或槐定碱20mg/L与顺铂6μmol/L联用均能抑制肺癌NCI-H细胞、NCI-H细胞、A细胞、DMS细胞生长，两药联用癌细胞抑制生长呈协同作用。Matrigel膜法侵袭实验和transwell室法迁移实验表明槐定碱mg/L、顺铂10μmol/L或两药联用均能抑制NCI-H细胞、NCI-H细胞、NCI-H细胞、DMS细胞迁移和侵袭，两药联用产生协同抑制作用。槐定碱5、10ng/L均能上调NCI-H细胞、A细胞的p53信号通路中的P53、p21、bcl-2结合组件3基因（Duma）、MDM2癌基因的分子表达，但在p53缺陷型NCI-H细胞中没有出现这种情况，即不诱导上述分子。进一步研究发现槐定碱能抑制MDM2介导的P53泛素化，提高P53的稳定性，使P53蛋白的半衰期由26min延长到79min，从而激活p53信号通路，产生抑制增殖作用；均能上调NCI-H细胞和A细胞的Hippo通路主要蛋白的表达，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的LATS1/2、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶3/4、磷酸化允许-关联蛋白（p-YAP）的表达，下调YAP的表达以及结缔组织生长因子（cTGF）的蛋白水平，激活Hippo通路，使其下游的靶基因CYR61、CDX2、叉头盒蛋白（FoxM1）、c-myc、血管内皮生长因子的基因和蛋白表达下调，而在p53缺陷型NCI-H细胞中，槐定碱不激活Hippo通路，表明槐定碱可能还具有Hippo和p53非依赖性肺癌的抑制功能。给皮下接种NCI-H细胞移植瘤成功的小鼠连续4周，每天ip槐定碱16.9mg/kg或隔天ip顺铂4.8mg/kg或两药联用均能抑制异种移植瘤质量的增长，两药联用抑制瘤生长的作用更强，并能提高肿瘤中P53、MDM2、LATS1/2的蛋白水平，降低YAP、cTGF的蛋白水平。

李雪梅等［29］报道给荷肺癌Lewis细胞小鼠连续9d，ip槐定碱10、20mg/kg，瘤质量生长的抑制率分别为49%、53%，而ig槐定碱20mg/kg连续10d抑瘤率为30%。

刘喻［20］报道槐定碱和苦参碱在2.4g/L时作用48h对小细胞肺癌NCI细胞增殖的抑制率分别为84.9%和83.8%，对黑素瘤A细胞增殖的抑制率分别为52.4%、57.8%。槐定碱和槐定碱阳离子脂质体作用48h对抑制前列腺癌PC3细胞增殖的IC50分别为2.38、1.59mmol/L［31］。李雪梅等［26］报道槐定碱浓度和时间相关的抑制人舌鳞癌TCA细胞增殖，作用72h的IC50为mg/L。槐定碱抑制鼻咽癌CNE2细胞增殖的IC50为（5.±0.）mmol/L。

7　结语

体外实验发现槐定碱能浓度相关地抑制大肠癌LSt细胞、SW细胞、SW细胞、HCT-细胞，胃癌BGC细胞、MGC-细胞、SGC细胞、MKN45细胞、MKN28细胞，胰腺癌capan-1细胞，肝癌97H细胞、Bel细胞、HepG2细胞，食管癌EC细胞，食管胃交界腺癌OE-19细胞、SK-GT2细胞，白血病K细胞、HL60细胞，淋巴瘤U细胞，骨髓瘤NS-1细胞，乳腺癌MCF-7细胞，卵巢癌PM-2细胞、SKVO3细胞，宫颈癌HeLa细胞，肺癌A细胞、NCI细胞，DMS细胞，黑素瘤A细胞，舌鳞癌TCA细胞，神经胶质瘤U87细胞、U87MG细胞，前列腺癌PC3细胞增殖。整体实验发现槐定碱抑制SW细胞、HCT-细胞，白血病L细胞，肺癌Lewis细胞，肉瘤S细胞、S37细胞、W细胞、EAC细胞移植瘤在小鼠或大鼠体内生长。抑制DNA拓扑异构酶I活性是槐定碱抗肿瘤作用的靶点。临床上槐定碱已被试用于治疗恶性滋养细胞肿瘤、消化道肿瘤、恶性淋巴瘤。

槐定碱是苦参碱的差向异构体，槐定碱又是以抗肿瘤药注册上市的，可是对槐定碱抗肿瘤研究远远落后于苦参碱［1］，尤其是抗肿瘤的作用机制研究不够深入，生产槐定碱的企业必须重视起来，因为苦参碱和氧化苦参碱很有可能成为可以长期使用的防治扩散和转移的广谱抗肿瘤药，槐定碱作为苦参碱类抗肿瘤药物要能在临床立足，必需加强基础研究，尤其是妇科肿瘤方面的研究，使其成为有特色的苦参碱类抗肿瘤药。苦参碱是一种免疫调节剂，也是肿瘤细胞凋亡和分化的诱导剂。槐定碱虽然也是免疫调节剂［42-43］，但对荷瘤机体的免疫功能的影响研究甚少，有待加强。槐定碱是否像苦参碱那样有促进肿瘤细胞分化的作用，也有待研究证实。

槐定碱像苦参碱、氧化苦参碱和槐果碱那样也具有抗病毒、镇痛、抗炎和免疫调节作用，除了开发为抗肿瘤药物，也可以用于抗病毒新药研发。其临床疗效可以与苦参碱进行比较，以便从差向异构体中选择最佳的前体化合物。笔者前期总结过槐定碱药动学资料［44］，还有人探讨了苯氧基磷酰氮芥取代的槐定碱衍生物的合成以及对槐定碱脂质体剂型的制备［45-46］，这些报道可为槐定碱新药研发的先导化合物筛选、剂型选择以及合理应用提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来源：张明发，沈雅琴．槐定碱的抗肿瘤药理作用研究进展[J].药物评价研究,,44(2):-.