化疗性肝损伤与

谷氨酰胺的补充

尉浩斌主治医师

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学医院

西区

合肥

因药物本身、代谢产物、特殊体质对药物的超敏感性、耐受性降低等原因，导致肝脏损伤称为药物性肝损伤。轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命。可发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上，可发生在用药超量或正常用量的情况下。肝脏炎症在6月内消退者为急性药物性肝损，超过6月或再次肝损伤者为慢性药物性肝损。急性药物性肝损分为，肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP5）、胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALP2）及混合性药物性肝病（5ALT/ALP2）。慢性药物性肝损分为，慢性肝炎及肝脂肪变性、肝磷脂沉积症等慢性肝实质损伤，慢性胆汁淤积、胆管硬化、肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)等血管病变。肿瘤临床上以急性药物性肝损多见。

药物性肝损是肿瘤临床不容忽视的问题。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相。不同个体对药物的耐受性及敏感性有很大差异。化疗药物在代谢过程中通常会直接伤害肝脏或产生有毒物质造成肝损伤。甚至原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。化疗性肝损伤的病理分型大致脂肪变性、血管损伤两类。分别代表广谱的系列镜下变化。从最简单的脂肪变性到脂肪性肝炎，从单纯轻度肝窦扩张、肝窦阻塞综合征（SOS）、直至出现结节再生性增生（NRH），引起门脉高压、脾亢。

谷氨酰胺是嘌呤、嘧啶、核苷酸、氨基酸、糖和谷胱甘肽等的前体物质，而谷胱甘肽是体内最重要的抗氧化剂。谷氨酰胺有助于精氨酸的合成，精氨酸在免疫功能中发挥着重要作用。谷氨酰胺也是氮的主要载体和供体，能促氨的解毒，维持酸碱平衡。谷氨酰胺为肠上皮细胞和淋巴细胞的主要能量来源，维持肠道的形态和免疫功能，防止肠道细菌易位。谷氨酰胺可提高肿瘤患者肝脏抗氧化能力、抑制炎性反应、减少肝细胞凋亡、减轻化学性肝损伤、肝缺血-再灌注损伤。谷氨酰胺作为条件必需氨基酸和多功能氨基酸，在辅助治疗化疗性肝损伤方面具有潜力。谷氨酰胺在正常生理状态维持肠道正常功能中不可或缺的重要作用。研究证实，外源性补充谷氨酰胺对化学性肝损伤、缺血-再灌注损伤与非酒精性脂肪性肝病均有一定的治疗效果。肝组织中，谷氨酰胺转运到门静脉周围的肝细胞后，被谷氨酰胺酶水解为谷氨酸和氨。谷氨酰胺减轻肠道炎症、调节肠道菌群和机体固有免疫，减轻放化疗引起的肠黏膜损伤。谷氨酰胺作为一种功能性氨基酸参与细胞增殖、蛋白质折叠、抗氧化和免疫反应，对肠黏膜屏障的保护作用已被证实。补充谷氨酰胺在治疗化疗性肝损可能发挥有益的作用，相关机制虽不明确，其对肠道的影响可能影响到其对肝的作用。

化疗药物引起的肝损伤与氧化应激、脂质过氧化、免疫应答和炎性反应有关。静脉给予谷氨酰胺能通过增加谷胱甘肽的生物合成和肝组织中谷胱甘肽的贮存，减轻化疗引起的大鼠肝损伤。由于谷氨酰胺与丙氨酸、丝氨酸的转运由同一系统介导，高浓度的谷氨酰胺会抑制丙氨酸和丝氨酸的吸收。研究认为，谷氨酰胺通过降低血浆肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1-β水平抑制炎性反应。我们初步的研究发现，抗肿瘤化疗和重度营养不良均可导致肿瘤患者肠道菌群多样性发生显著改变，这种改变尚无规律性可循。不过，很有可能促进肠道革兰阴性细菌的生长，进而导致内毒素聚积，并使小肠的通透性增加，内毒素从小肠转移至肝和体循环，激活肝巨噬细胞（Kupffer细胞），而增加炎性递质的释放和炎性细胞浸润，致肝损伤。谷氨酰胺在维持肠道完整性方面则可发挥重要作用，防止化疗诱导的肠道通透性增加及内毒素转移，减轻肝损伤。

肝缺血-再灌注损伤将会致肝功能衰竭等严重的并发症。活化的肝巨噬细胞和中性粒细胞在释放活性氧类自由基的同时还释放一系列炎性因子（白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α），炎性因子反过来激活白细胞，并增加活性氧类的释放。研究发现肝缺血-再灌注损伤前24h用L-丙氨酰-L-谷氨酰胺双肽作预处理，可降低ALT、谷草转氨酶水平以及多腺苷二磷酸核糖聚合酶活性。多腺苷二磷酸核糖聚合酶是核转录因子κB的辅因子，通过增加炎性递质的产生延长伤口愈合时间。谷氨酰胺能抑制活性氧类的产生，通过降低白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α的表达抑制炎性反应，上调Bcl-2蛋白，并下调细胞间黏附分子1和Bax蛋白的表达，以减少肝细胞凋亡。肝缺血-再灌注损伤也会影响肠黏膜屏障功能，使用谷氨酰胺可减轻缺血-再灌注损伤对肠黏膜的损伤。研究发现，谷氨酰胺产生的谷胱甘肽能阻止氧化损伤，补充谷氨酰胺还有利于谷胱甘肽贮存。谷氨酰胺可增加胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，从而使胰岛素的分泌增强，有助于对抗肿瘤患者的糖代谢紊乱。

尉浩斌主治医师。肿瘤化疗门诊时间：周二下午

附：肿瘤营养与代谢治疗科简介

年元月中国科学医院，在西区组建起国内首支专业诊治恶性肿瘤营养不良的整建制临床技术团队-----肿瘤营养与代谢治疗科。团队组成以肿瘤内科医护为主体，增设临床营养医师、临床营养师、公共营养师、营养技师的技术岗位。在医院领导大力支持下和兄弟科室帮助下，现已完成肿瘤内科学与临床营养学两学科有机融合的探索，为肿瘤营养不良患者的诊治在国内树立了一种学科建设的新模式。

临床业务范围：肿瘤营养代谢诊断；营养不良患者抗肿瘤药物治疗（包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等）；肿瘤代谢营养治疗；癌性恶液质逆转治疗；治疗胃肠功能障碍；癌性肠梗阻内科诊治；上消化道癌性梗阻的内科诊治等。