囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病。这种病多发于高加索人种中。囊性纤维化主要由CF基因突变导致。此CF基因位于第7号染色体长臂，编码一条个氨基酸的肽链。此肽链会折叠成一种名为囊性纤维化跨膜调节物的蛋白。这种蛋白是一种氯离子通道蛋白，由两个相似的基序组成，每个基序都含有六段疏水序列，这六段疏水序列将会与细胞膜结合形成跨膜结构。在两个基序间连接的区域被称为R区，其上有多个磷酸化位点，不同位点的磷酸化会导致其活性发生不同的改变。这种蛋白广泛分布于气管、肠道、胰腺、胆道、汗腺、输精管、鼻窦等部位。

CFTR的R区由cAMP介导的磷酸激酶磷酸化后，离子通道打开，氯离子受细胞内正外负的电梯度和自身内低外高的浓度梯度影响，可能内流或外流。一般而言其会使氯离子外流，进而引起水分子外流，以形成呼吸道或消化道分泌液将呼吸道或消化道中的异物排出体外。同时CFTR不仅仅是一个简单的离子通道，它还会与许多其他蛋白发生相互作用。比如它可以调控外向纠正性氯离子通道和钙依赖性氯离子通道以促进氯离子外排；另外，它还可以调控钠离子通道，与碳酸氢根的转运也有一定联系。甚至水孔蛋白也能与其发生某种相互作用。

囊性纤维化基因突变引起囊性纤维化

CF基因最为常见的突变为ΔF突变，这个突变在西欧白种人患者中出现率高达50%-88%。ΔF突变的具体情况为在基因的第十外显子第-位碱基缺失了编码肽链第位苯丙氨酸的密码子。

虽然ΔF突变仅会引起一个氨基酸的缺失，这一个氨基酸的缺失也仅会引起细微的蛋白质构象变化，但细胞的检测系统会敏锐地察觉到这一点，使其无法离开内质网，最终被降解。

所以，ΔF患者的CFTR水平远低于常人，这导致其氯离子外流出现严重障碍，钠离子和水分子的外流也受严重影响。因此细胞外部水分会大幅减少，黏液堆积增多，形成栓塞。同时黏液也是适于细菌生长的环境。细菌滋生会引起炎症反应，事实上，许多囊性纤维化患者最后的死因就是长期感染和炎症反应引起的多器官衰竭。

Orkambi是首个受批的针对致病原因治疗囊性纤维化的药物。

其主要成分为Lumacaftor和Ivacaftor。这种复方制剂在临床试验中展现出良好的效果，使我们向治愈囊性纤维化迈出坚实一步。

Lumacaftor：分子式C24H18F2N2O5，为灰白色粉末，不易溶于水。

Ivacaftor：分子式C24H28N2O3，为灰白色粉末，亦不易溶于水

Lumacaftor主要作用为使ΔF突变CFTR蛋白稳定性增强，使更多滞留于内质网的构象异常蛋白被运输至细胞表面。据研究显示，Lumacaftor在CHO细胞模型和人胰腺癌模型中使细胞表面具正常功能的CFTR量增加34%，另一组研究显示，在体外培养的人支气管上皮细胞中，Lumacaftor使得更多ΔF突变CFTR蛋白出现在细胞表面并使得氯化物分泌增加14%。更进一步的研究显示，Lumacaftor主要作用于ΔF突变CFTR蛋白的N端结构域（MSD-1区域）以促进Lumacaftor的正常折叠和构象稳定。

Ivacaftor主要作用为促进CFTR通道开放。Ivacaftor是第一个FDA批准的CFTR促进剂。它对GD，GE，gd，GR，SNGS，SN，SP，SR位点突变的CFTR蛋白均有促进其功能的效果。

Lumacaftor与Ivacaftor联用（Orkambi）一方面可以使更多正常CFTR蛋白出现在细胞表面，一方面可促进细胞表面CFTR蛋白的功能。据估计28%的囊性纤维化患者均可使用Lumacaftor/Ivacaftor联用（Orkambi）治疗。作用机理详细如下图：

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有研究显示，苦参碱亦可刺激CFTR活动，起到促进Lumacaftor的作用，基于实验结果推测，苦参碱相较于Ivacaftor可能更为有效。

为了避免同时服用Orkambi和抗生素引起的副作用，有研究者试图用具有抗菌活性的纳米载体通过气溶胶令病人吸入以起到杀菌效果。

Orkambi是一种针对囊性纤维化的具有划时代意义的一种药物，它的出现使囊性纤维化治疗由症状导向型治疗向更深层次迈进。但它也存在价格偏高的问题。更重要的一点是，它对病症的治疗还停留在改变已翻译出的蛋白的层次，故患者仍需长期服用以维持健康。也就是说，它还无法从根本上治愈囊性纤维化这一疾病。人类距离彻底解决囊性纤维化的目标还有一定距离。笔者设想，若想根治囊性纤维化，也许还需诉诸基因编辑和干细胞技术，譬如通过基因编辑将患者呼吸道上皮干细胞中的突变基因更正后再将干细胞植入回患者体内。但考虑到CFTR在体内多处均有分布，这一方法的实施可能会遇到许多困难。

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